由于外部因素(如暴露在陽光下)或內(nèi)部因素(如活性氧)，我們的細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)生了脫氧核糖核酸損傷。為了檢測和修復(fù)DNA損傷，細(xì)胞進(jìn)化出了DNA損傷反應(yīng)。這種反應(yīng)的激活支持基因組的完整性，這對預(yù)防許多人類疾病的發(fā)作至關(guān)重要，包括血液病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞基因表達(dá)程序短暫但深刻的變化。之前的工作已經(jīng)確定，細(xì)胞需要通過RNA聚合酶II關(guān)閉基因轉(zhuǎn)錄，以促進(jìn)DNA修復(fù)，限制異常轉(zhuǎn)錄物的產(chǎn)生。
在2月26日在線發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上的一項(xiàng)研究中，赫爾辛基大學(xué)的研究人員現(xiàn)在給這個故事增添了新的皺紋。巴布里實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)的合作努力發(fā)現(xiàn)，激活基因轉(zhuǎn)錄對細(xì)胞對抗基因毒性攻擊同樣重要。
多細(xì)胞生物中典型基因的轉(zhuǎn)錄由許多階段組成。聚合酶開始轉(zhuǎn)錄后不久，由于負(fù)轉(zhuǎn)錄延伸因子而停止。正轉(zhuǎn)錄延伸因子b(P-TEFb)是一種異二聚體CDK9/CycT激酶，它的釋放暫停已經(jīng)成為一個關(guān)鍵的限速步驟，可以轉(zhuǎn)錄到基因的末端。隨著另一層調(diào)控的加入，P-TEFb的主要部分存在于7SK snRNP復(fù)合物中，其中CDK9的激酶活性被抑制，從而排除了未經(jīng)抑制的基因激活。
通過生物化學(xué)和全基因組技術(shù)的結(jié)合，研究人員發(fā)現(xiàn)遺傳毒性應(yīng)激通過RBM7激活了P-TEFb，RBM 7是一種以前與促進(jìn)RNA降解相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白。激活p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后，磷酸化RBM7與7SK snRNP相互作用，觸發(fā)P-TEFb的釋放。
隨后，活性激酶重新定位于染色質(zhì)，引發(fā)數(shù)千個短編碼和非編碼轉(zhuǎn)錄單位的誘導(dǎo)。重要的是，作者表明轉(zhuǎn)錄對應(yīng)激細(xì)胞的存活至關(guān)重要。當(dāng)它們干擾RBM7-P-TEFb軸時，細(xì)胞變得對DNA損傷誘導(dǎo)劑過敏，導(dǎo)致其死亡。
“隨著結(jié)果的出現(xiàn)，更大的圖景開始出現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)了CDK9是如何以及為什么被基因毒性應(yīng)激激活的，”實(shí)驗(yàn)室的博士生、該研究的第一作者Andrii Bugai說。
“歸根結(jié)底，沒有其他選擇：細(xì)胞要么誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，要么死亡?！?
“在危機(jī)時刻，手套已經(jīng)合上了。細(xì)胞可以抑制一種主要的轉(zhuǎn)錄激酶，從而消除了促進(jìn)存活和DNA損傷反應(yīng)的關(guān)鍵基因有效聚合酶延伸的主要障礙，”Matja說。Barbori，SigridJuslius高級研究員，負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作的高級作者。
“回想起來，故事的某些部分已經(jīng)存在，但通過新的實(shí)驗(yàn)方法，我們能夠破譯關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄途徑和連接點(diǎn)。”
新興的工作表明，癌細(xì)胞的繁榮可能依賴于基因表達(dá)調(diào)節(jié)因子的成癮，包括轉(zhuǎn)錄激酶如CDK9。已經(jīng)開發(fā)出高度特異性的CDK9抑制劑，一些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。鑒于新的研究將CDK9確定為細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)的核心，作者對新的抗癌干預(yù)措施的前景持樂觀態(tài)度。
“因?yàn)榛熕幬锟梢约せ頓NA損傷反應(yīng)，當(dāng)與CDK9的特異性藥理抑制劑聯(lián)合使用時，藥物誘導(dǎo)的癌細(xì)胞殺傷可能會大大增強(qiáng)。這種組合方法或其衍生物可能是我們抗癌斗爭的一個重要方向，”巴爾沃里奇說。
標(biāo)簽：
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，與本網(wǎng)站立場無關(guān)。財經(jīng)信息僅供讀者參考，并不構(gòu)成投資建議。投資者據(jù)此操作，風(fēng)險自擔(dān)。 如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除！