中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所(SINH)孫宇博士課題組最近發(fā)表在《Oncogene》上的一項(xiàng)研究揭示了衰老相關(guān)分泌因子上皮調(diào)節(jié)蛋白(EREG)在治療損傷中的作用和功能機(jī)制。腫瘤微環(huán)境，為治療包括前列腺癌在內(nèi)的人類惡性腫瘤提供了新的治療靶點(diǎn)和非侵入性生物標(biāo)志物。
細(xì)胞衰老是一種獨(dú)特的細(xì)胞狀態(tài)，具有許多獨(dú)特的特征。在這些細(xì)胞特性中，衰老細(xì)胞獨(dú)特的分泌表型，即衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，使得在微環(huán)境中對其他細(xì)胞執(zhí)行復(fù)雜的信號傳遞功能成為可能。
已發(fā)現(xiàn)這種分泌表型顯著促進(jìn)了老年人疾病的進(jìn)展，包括慢性炎癥過程。因此，研究SASP相關(guān)因子及其在腫瘤等病理微環(huán)境中的作用，對老年病的臨床治療具有深遠(yuǎn)的指導(dǎo)意義。
在這項(xiàng)研究中，研究人員通過人原代基質(zhì)細(xì)胞的衰老誘導(dǎo)證實(shí)，在 DNA 損傷類型的衰老誘導(dǎo)條件下，EREG 的表達(dá)顯著上調(diào)。對臨床前列腺癌和乳腺癌患者化療前后癌癥樣本的分析表明，EREG 在衰老的癌旁基質(zhì)細(xì)胞中顯著上調(diào)。
就機(jī)制而言，DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在基質(zhì)細(xì)胞中的核定位，并與EREG啟動子區(qū)域的多個位點(diǎn)結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞衰老后EREG表達(dá)的上調(diào)。還注意到其他與衰老相關(guān)的因素可促進(jìn) EREG 轉(zhuǎn)錄。在腫瘤微環(huán)境中，EREG通過與鄰近癌細(xì)胞表面的EGFR受體結(jié)合，激活多條信號通路，誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲等惡性表型的加重以及腫瘤耐藥性的發(fā)生。
使用 RNA-Seq 分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種泛素連接酶MARCHF4，它在 EREG 的癌細(xì)胞中顯著上調(diào)。MARCHF4可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中E-cadherin表達(dá)的下調(diào)，抑制癌細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生。
在小鼠模型中，EREG 單克隆抗體和 EGFR 單克隆抗體的組合顯著減小了腫瘤體積并顯著延長了無進(jìn)展期。值得一提的是，臨床癌癥患者中EREG的表達(dá)水平可以有效、準(zhǔn)確地預(yù)測癌癥治療的療效。
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