腫瘤異質(zhì)性可能是小細(xì)胞肺癌患者化療耐藥的原因

休斯頓-小細(xì)胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的14%，通常對(duì)化療耐藥快，導(dǎo)致臨床效果差。幾十年來(lái)，治療方法幾乎沒(méi)有改變，但德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心分校的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，化療導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性增加，從而導(dǎo)致多種耐藥機(jī)制的發(fā)展。

由胸/頭頸部醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)副教授勞倫阿維特拜爾斯博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組今天在《自然癌癥》發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。早期結(jié)果發(fā)表在2018年芝加哥美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì)上。

拜爾斯說(shuō)：“在過(guò)去的30年里，治療進(jìn)展甚微，以鉑類為基礎(chǔ)的化療仍然是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的支柱。因此，各階段的五年生存率不到7%。”“大多數(shù)患者最初對(duì)鉑類化療反應(yīng)良好，但在幾個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，沒(méi)有有效的二線治療。”

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療，SCLC腫瘤發(fā)展迅速。治療前，小細(xì)胞肺癌大體上是同質(zhì)的，在整個(gè)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了相同類型的細(xì)胞。在治療的幾周和幾個(gè)月內(nèi)，許多新的不同類型的細(xì)胞出現(xiàn)了。腫瘤的這種多樣性被稱為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

拜爾斯說(shuō)：“因?yàn)樗罱K會(huì)導(dǎo)致不同細(xì)胞同時(shí)出現(xiàn)多種耐藥機(jī)制的癌癥，治療起來(lái)會(huì)變得更加困難?！薄耙恍┘?xì)胞可能通過(guò)一種機(jī)制或途徑產(chǎn)生耐藥性，而另一些細(xì)胞可能通過(guò)另一種機(jī)制或途徑產(chǎn)生耐藥性。耐藥性治療只會(huì)殺死一些癌細(xì)胞?！?

一種新方法

研究SCLC產(chǎn)生耐藥性的原因和方式面臨的挑戰(zhàn)是，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，無(wú)需活檢或手術(shù)即可確認(rèn)癌癥復(fù)發(fā)。這給研究人員留下了很少的SCLC樣本，可用于耐藥腫瘤的基因組和生物標(biāo)志物分析。

為了克服反復(fù)發(fā)作的SCLC樣本的缺乏，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)從簡(jiǎn)單的血液樣本中分離循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)來(lái)開(kāi)發(fā)一種新的疾病模型。置于小鼠皮下的細(xì)胞會(huì)形成代表患者的腫瘤。這些被稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞衍生異種移植物(CDX)的小細(xì)胞肺癌模型對(duì)每個(gè)患者來(lái)說(shuō)都是獨(dú)特的，并提供了一個(gè)評(píng)估治療反應(yīng)和治療后可能變化的機(jī)會(huì)。

研究人員對(duì)14個(gè)CDX模型進(jìn)行了單細(xì)胞核糖核酸測(cè)序，以確定仍對(duì)化療有耐藥性的單細(xì)胞與CDX腫瘤之間的基因表達(dá)差異。他們還對(duì)治療前、治療中和治療后從患者體內(nèi)回收的循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了直接測(cè)序。

拜爾斯說(shuō)：“據(jù)我們所知，這是第一次將這種方法直接用于實(shí)體瘤患者的血液樣本，并通過(guò)單個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的RNA測(cè)序進(jìn)行分析?！薄拔覀?cè)趩蝹€(gè)細(xì)胞水平上觀察了同一患者治療前后的腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)該患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞具有相同的細(xì)胞多樣性。"

臨床意義和未來(lái)研究

拜爾斯的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始研究是什么導(dǎo)致了小細(xì)胞肺癌的進(jìn)化和腫瘤的異質(zhì)性，以觀察這種進(jìn)化是否可以被阻止或預(yù)防。臨床上，他們希望研究積極的早期治療方法，以便在癌癥復(fù)發(fā)前將新藥帶給處于治療維持階段的患者。目前，大多數(shù)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)都是在腫瘤復(fù)發(fā)并產(chǎn)生耐藥性后招募患者。

拜爾斯說(shuō)：“如果你看看許多復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的可用治療方法，實(shí)際上只有少數(shù)患者看到任何反應(yīng)——這項(xiàng)研究可能解釋了原因?！薄跋乱徊绞窃O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，以便在癌癥有機(jī)會(huì)發(fā)展并變得更加復(fù)雜和難以治療之前，盡快將藥物給予患者?！?

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